近日，天津大学马军安、党延峰与张发光团队报道了一种商业可得的Rh-Josiphos催化四取代环状β-烯酰胺（enamido）膦酸酯/膦氧化物的高度立体选择性氢化反应，合成了一系列具有两个相邻手性中心的手性β-氨基膦衍生物。同时，该策略具有广泛的底物范围，并可进一步应用于氨基-膦配体的制备。DFT研究表明，C=C迁移插入至Rh(III)-H物种可能是速率和立体决定步骤，并通过扭转/相互作用（distortion/interaction）分析解析了反应原理体选择性的起源，发现色散相互作用和空间排斥起到了主要作用。

      氨基膦酸是一个重要的结构单元，广泛存在于生物活性分子和手性催化剂等结构中（Figure 1）。因此，化学家们已开发了一系列不对称反应策略用于手性氨基膦衍生物的合成。其中，烯酰胺衍生物中不饱和碳-碳双键的催化不对称氢化反应，是构建结构多样手性氨基结构单元最为有效的方法之一。然而，与广泛探索的烯酰胺羧酸酯的不对称氢化相比，烯酰胺膦衍生物的催化不对称氢化反应却较少有相关的研究报道。目前，化学家们已开发了一系列手性铑（I）配合物催化无环三取代β-烯酰胺膦酸酯/膦氧化物的对映选择性氢化反应，获得具有一个手性中心的β-氨基膦产物（Scheme 1a）。与此形成鲜明对比的是，四取代脱氢β-氨基膦酸酯/膦氧化物的催化不对称氢化反应尚未有相关的研究报道。潜在的挑战可能来自底物制备的困难、由于空间位阻增加而导致的低反应性或由于膦原子与过渡金属催化剂的强结合亲和力而导致的不良立体诱导。因此，四取代烯酰胺膦衍生物的催化不对称氢化仍然是一个尚未解决的课题。作为一种互补的方法，Nakamura课题组报道了一种锌催化氮杂环丙烷与亚磷酸二苯酯的对映选择性去对称化反应，但仅获得具有anti-非对映选择性的β-氨基膦酸酯（Scheme 1b）。近日，天津大学马军安、党延峰与张发光团队报道了一种Rh-Josiphos催化四取代环状β-烯酰胺膦衍生物的高度立体选择性氢化反应，合成了一系列具有两个相邻手性中心的手性β-氨基膦衍生物（Scheme 1c）。

       对于β-烯酰胺膦衍生物1的合成，作者采用了两种互补的方法（Scheme 2）。通过Pd(II)-催化烯酰胺的膦酰化反应，可用于大多数苯并六元环和单环β-烯酰胺膦衍生物1a-1k和1r-1o’的合成（Scheme 2a）。在可见光照射下，通过Co-催化的膦酰化反应，可用于苯并五元环β-烯酰胺膦衍生物1l-1q的合成（Scheme 2b）。

      首先，作者以N-(2-(二苯基膦酰基)-3,4-二氢萘-1-基)乙酰胺1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Rh(cod)₂BF₄]（2 mol%）作为催化剂，Josiphos-2（2.2 mol%）作为配体，Zn(NTf₂)₂（4 mol%）作为添加剂，氢气（50 bar）作为氢源，在TFE溶剂中40 ^oC反应24 h，可以>99%的收率得到产物2a，ee为97%。

  在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，芳基上含有一系列不同电性取代的1,2-二氢萘衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2k，收率为95->99%，ee为88->99%。芳基上含有甲氧基与卤素取代的1H-茚衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物2l-2q，收率为90-95%，ee为91->99%。1,2-苯并吡喃与1,2-苯并噻喃衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物2r-2v，收率为92-97%，ee为90-95%。其次，一系列不同环尺寸的环状烯烃衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物2w-2b’，收率为95-98%，ee为93-99%。此外，当底物中的R’为各种烷基与芳基取代时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2c’-2o’，收率为89-98%，ee为90->99%。

      紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，克级规模实验，同样能够以98%收率和96% ee得到产物2a（Scheme 4a）。同时，将催化剂的负载量降低到0.1 mol%时，产物2a的收率以及对映选择性略有降低。其次，当使用(S,Rp)-Josiphos-2作为催化剂时，可以97%收率和95% ee得到产物ent-2a（Scheme 4b）。2d'在TMSBr/CH₂Cl₂条件下进行脱保护后，可以92%的收率得到氨基膦酸衍生物3a。2d'在酸性加热条件下进行脱保护后，也可以86%的收率得到游离氨基膦酸衍生物3b（Scheme 4c）。此外，2a在PhSiH₃/双(对硝基苯基)磷酸酯条件下进行反应，可以68%收率和96% ee得到氨基膦配体4（Scheme 4d）。同时，氨基膦配体4可作为钯催化对映选择性烯丙基化反应的有效配体，并以92%收率和86% ee得到相应的产物5。

      为了深入了解反应的机理并揭示立体选择性的起源，作者进行了DFT计算（Figure 2）。研究结果表明，反应涉及氧化加成、迁移插入、还原消除与催化剂再生的过程。同时，C=C迁移插入至Rh(III)-H键，可能是速率和立体决定步骤。

      此外，作者还对Rh-Josiphos催化剂的结构和关键的迁移插入过渡态进行了相关的计算研究（Figure 3）。研究表明，立体选择性主要由差异化的分散相互作用和空间排斥控制。

论文信息：

Highly Enantio- and Diastereoselective Hydrogenation of Cyclic Tetra-Substituted β-Enamido Phosphorus Derivatives.

Angew. Chem. Int. Ed.

论文链接：DOI：10.1002/anie.202305315

文章来源：化学加

Jun-Hao Zhang, Hui Xu, Xiaodong Tang, Yanfeng Dang,*Fa-Guang Zhang,* Jun-An Ma*.